Es un hecho constatable que las personas con enfermedades cardiovasculares e hipertensión constituyen uno de los grupos de mayor riesgo para desarrollar síntomas graves por la COVID-19. Esto hizo que investigadores de todo el mundo se pusieran a trabajar sin denuedo para escudriñar qué relación subyace en estas dos patologías. La Argentina, y en particular la Facultad de Farmacia y Bioquímica de la UBA, registra una larga tradición en los estudios del sistema renina-angiotensina-aldosterona, que es el intrincado sistema hormonal encargado de regular la presión sanguínea y el volumen extracelular corporal, así como del delicado balance entre el sodio y el potasio. Y es en ese contexto que la enzima ACE2 (por sus siglas en inglés, pero ECA2, en español) podría constituirse en otro de los flancos por donde atacar a este coronavirus.
Entre los proyectos avalados por la convocatoria extraordinaria de la Agencia Nacional de Promoción de la Investigación, el Desarrollo Tecnológico y la Innovación (Agencia I+D+i), se encuentra el dirigido por la doctora Mariela Mercedes Gironacci, profesora adjunta de la cátedra de Química Biológica e investigadora principal en el Instituto de Química y Fisicoquímica Biológicas (IQUIFIB, UBA-CONICET). Desde En Foco conversamos con ella para que nos esclarezca esta complicada relación, y sobre las posibilidades de que conocerla en profundidad aporte al desarrollo de futuras estrategias terapéuticas para luchar contra la Covid 19.
1. Conscientes de que el sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) es ultracomplejo, ¿podría explicarnos del modo más sencillo posible, cómo intervendría en la infección por el virus SARS-Cov-2?
Cuando yo había hecho mi carrera universitaria (hace ya mucho…), aprendí que el componente bioactivo responsable de los efectos del SRAA era la angiotensina (Ang) II. Sin embargo, este concepto cambió mucho. Hoy sabemos que este sistema está formado por dos ejes: un eje responsable del aumento de la presión arterial, el eje presor, representado por la Ang II, la enzima de conversión (ECA) que es la que participa en la generación de Ang II a partir de Ang I, y el receptor AT1, necesario para que la Ang II ejerza sus efectos. Cuando este eje presor está sobreactivado se produce inflamación, estrés oxidativo, fibrosis, que ocasiona así enfermedad cardiovascular.
El otro eje, el llamado eje protector o depresor porque su activación produce efectos opuestos a los del eje presor, está constituido por la Ang-(1-7), el receptor Mas a través del que produce sus efectos protectores, y la ECA2, que degrada la Ang II para generar Ang-(1-7). Esto es, la ECA2 degrada un componente presor para producir un componente protector o depresor en el SRA, o sea, la ECA2 tiene una rol protector.
Sin embargo, la ECA2 es la puerta de entrada para el SARS-CoV2. El virus interacciona con la ECA2 y así entra a la célula. Por ende, si la ECA2 está siendo usada por el virus para entrar a la célula, la Ang II no va a ser degradada generando el componente protector Ang-(1-7). La Ang II así podrá interactuar con su receptor AT1 y ejercer sus efectos inflamatorios, oxidantes, fibróticos e hipertóficos, ocasionando consecuentemente daños en el órgano.
2. Una de las maneras en que, potencialmente, el SARS-CoV-2 invade las células es, como ya se dijo, empleando como receptor a la enzima convertidora ECA2. Este proceso ya había sido observado en otras infecciones que usan el mismo receptor, como la que provoca el SARS-CoV (que asoló el sudeste asiático en 2003 y se lo considera hermano, o primo, del SARS-CoV 2, que nos aqueja hora). ¿Podría relatarnos cómo se supone que ocurre esto?
Los coronavirus se llaman así porque tienen una cobertura formada por la llamada proteína espina o S (spike protein en inglés) y que parece una corona. A través de esta proteína S estos virus interaccionan con la ECA2 que está presente en la membrana plasmática de la célula. Así, el virus, a través de la proteína S, se une a la ECA2. Pero para poder entrar finalmente a la célula el SARS-CoV2 utiliza una proteasa, la TMPRSS2, que lo cliva y permite así que el virus pueda ingresar e infectar a la célula. Podríamos ejemplificarlo como que la ECA2 sería la puerta de entrada, y esta proteasa, la llave para abrir la puerta.
3. ¿Cómo podría el conocimiento de estos intrincados mecanismos contribuir al desarrollo de estrategias terapéuticas para luchar contra el SARS-CoV-2?
Es fundamental conocer estos mecanismos porque permitirían el desarrollo de estrategias terapéuticas. Por ejemplo:
- Se podría desarrollar un compuesto que impida la unión de la proteína S del virus a la ECA2.
- Se podría desarrollar un compuesto que inhiba a la TMPRSS2, esto es, la proteasa clave para que el virus infecte a la célula. De hecho, hay evidencias experimentales que demuestran que un inhibidor de la TMPRSS2 ha sido exitoso en prevenir la infección por el virus (Cell 2020 April, 181:271–280).
- Se podría utilizar ECA2 humana recombinante. En esta situación el virus se uniría a esta ECA2, circulante, y no a la presente en la membrana de la célula, evitando así la entrada del virus a la célula.
4. Estudios realizados con el SARS, el primo del SARS-CoV-2, muestran que el virus inhibe a la enzima ECA2, ¿cómo piensan que podría neutralizarse esta acción?
Ambos coronavirus se unen a la ACE2, bloqueando su actividad de degradar a la Ang II para generar a la Ang-(1-7). De esta manera, inhibirían la función protectora de la ECA2. Un modo de neutralizar esta acción sería a través del uso de ECA2 humana recombinante. En esta situación el virus se uniría a esta ECA2, circulante, y no a la presente en la membrana de la célula, evitando así la entrada del virus a la célula.
5. Según un estudio de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC), la ECA2, que se encuentra en el corazón, los riñones, los tejidos que recubren los vasos sanguíneos, y en niveles particularmente altos en los testículos, podría explicar por qué mueren más hombres que mujeres por COVID-19. ¿Con qué datos cuentan ustedes al respecto?
Un trabajo publicado por el grupo del doctor Adriaan Voor, profesor de Cardiología del Medical Center Groningen (Países Bajos) (Eur Heart J. 2020 May 10) demuestra que los hombres con insuficiencia cardíaca presentan mayores niveles de la ECA2 circulante comparado con las mujeres, y ello podría explicar por qué en los hombres hay mayor incidencia y gravedad de la enfermedad. Pero los niveles circulantes de la ECA2 no reflejan lo que ocurre en cada tejido.
Nosotros aún no disponemos de esos datos.
Prof. Dra. Mariela Gironacci, IQUIFIB (UBA-CONICET), Dpto. Qca. Biológica, Facultad de Farmacia y Bioquímica, Universidad de Buenos Aires.
Equipo de trabajo
Dra. Nora Falcoff, Jefa del Servicio Unificado de Patología Hospital Prov de Tórax “Dr. A. Cetrángolo” y Municipal de Vte López “Prof. B. Houssay”
Dr. Gerardo Corradi, IQUIFIB (UBA-CONICET), Dpto. Qca. Biológica, Facultad de Farmacia y Bioquímica, Universidad de Buenos Aires
Bioq. Mauro Silva, IQUIFIB (UBA-CONICET), Dpto. Qca. Biológica, Facultad de Farmacia y Bioquímica, Universidad de Buenos Aires
Dra. Gabriela Tabaj, Servicio de Neumonología Hospital Prov de Tórax “Dr. A. Cetrángolo”
Dra. Gabriela Guman, Servicio Unificado de Patología Hospital Prov de Tórax “Dr. A. Cetrángolo” y Municipal de Vte López “Prof. B. Houssay
Dr. José Alfie, Servicio de Hipertensión Arterial, Hospital Italiano, CABA
Dr. Rolando Francisco Seguel Lizana, Servicio de Neumonología Hospital Prov de Tórax “Dr. A. Cetrángolo”
Laura Iglesias, Servicio Unificado de Patología Hospital Prov de Tórax “Dr. A. Cetrángolo” y Municipal de Vte López “Prof. B. Houssay
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