Como sabemos, el sistema inmune es el encargado de neutralizar y eliminar sustancias desconocidas —llamadas antígenos— y, para tal fin, se vale de un gran de número células de diferentes estirpes, las cuales pueden compartir funciones o, por el contrario, realizar acciones completamente diferentes unas de otras.
Pues bien, dentro de este arco de herramientas con las que cuenta el sistema inmune se encuentran: la inmunidad innata, cuya respuesta suele ser rápida e inespecífica; y la inmunidad adaptativa —la que nos compete en este artículo—, cuya respuesta es, en contraste, sumamente específica. En este tipo de inmunidad aparecen dos actores fundamentales: los linfocitos B y los linfocitos T. A su vez, y a riesgo de complejizar más el tema, la inmunidad adaptativa se subdivide en: humoral, cuyo exponente central es el linfocito B, que reconoce y se une a estos antígenos de forma específica; y celular, mediada por linfocitos T y células natural killer que se encargan, principalmente, de eliminar las células dañadas.
Los mentados linfocitos B especializados —llamados células plasmáticas— son las células que secretan anticuerpos: complejos glicoproteicos (inmunoglobulinas) idénticos que se unen de forma específica a los antígenos. Esta unión promueve la respuesta de linfocitos T y/o B mediante receptores acoplados a la membrana celular. Luego, por fin, se desencadenan vías de señalización intracelulares que generan diversas respuestas, incluyendo la síntesis de linfocitos B de memoria, que podrán ser reactivados por antígenos específicos a posteriori.
Los anticuerpos fueron estudiados por primera vez en 1890 por von Behring y Kitasato en animales infectados con difteria y tétanos. Los investigadores los describieron como “antitoxinas protectoras”.
Los anticuerpos fueron estudiados por primera vez en 1890 por von Behring y Kitasato en animales infectados con difteria y tétanos. Los investigadores los describieron como “antitoxinas protectoras”. Casi un siglo después, en 1975, Köhler y el argentino Milstein, describieron la técnica para la producción de anticuerpos monoclonales obtenida por la fusión de linfocitos B de ratón inmunizado, productores de anticuerpos, con células de mieloma múltiple inmortales, especializadas en secretarlos. Esta técnica, “hibridoma”, les valió el premio Nobel de Medicina en 1984.
¿Qué son exactamente los anticuerpos?
Son moléculas que constan de dos cadenas polipeptídicas pesadas y dos cadenas livianas, unidas mediante cuatro puentes disulfuro formando una estructura de “Y”. Dos de los enlaces unen las cadenas pesadas y los otros dos unen a estas a cada una de las cadenas livianas. Ahora, para agregar aún más complejidad, diremos que estas cadenas constan de regiones variables y de regiones contantes, que permiten a las inmunoglobulinas reconocer multitud de sustancias y, a su vez, ser específicas para cada antígeno. Por último, desde un punto de vista de su funcionalidad y no tanto de su estructura, los anticuerpos tienen dos tipos de regiones funcionales:
-Dos regiones Fab (Fragment antigen binding), que reconocen y se unen al antígeno.
-Una región Fc (Fragmento cristalizable), fundamental para llevar a cabo las funciones propias de las inmunoglobulinas y en su vida media.
Como se dijo anteriormente, los anticuerpos realizan una doble acción en el organismo. Por un lado, reconocen de forma específica a un antígeno induciendo la respuesta inmune y, por otro, participan en el reclutamiento de diferentes células que terminarán por destruir a aquello foráneo o reconocido como tal.
Los anticuerpos realizan una doble acción en el organismo: reconocen de forma específica a un antígeno induciendo la respuesta inmune y participan en el reclutamiento de diferentes células que terminarán por destruir a aquello foráneo o reconocido como tal.
¿Qué tipos de anticuerpos existen?
Fundamentalmente podemos contar cinco tipos:
Ig G: son los más abundantes en el organismo y los únicos que atraviesan la placenta.
Ig M: son los primeros en responder, activando, principalmente, al sistema de complemento.
Ig A: protegen las mucosas y están presentes en alta concentración en la leche materna.
Ig E: tienen un papel fundamental en procesos alérgicos.
Ig D: participan principalmente en la activación de linfocitos B.
En la práctica médica y en la industria, los anticuerpos se han utilizado en el tratamiento de enfermedades mediante la utilización de suero sanguíneo de animales inmunizados o pacientes convalecientes. Los primeros anticuerpos monoclonales usados fueron de origen murino, lo que trajo aparejado un gran inconveniente: la generación de anticuerpos humanos anti-inmunoglobulinas murinas (HAMA). Esto, claramente, disminuía su vida media y su utilidad, además de producir reacciones inmunológicas sistémicas. Posteriormente se comenzaron a producir, mediante ingeniería genética, anticuerpos denominados quiméricos (mantienen únicamente secuencias génicas de ratón para las regiones variables del anticuerpo), humanizados (poseen un porcentaje aún mayor de su secuencia genética humana) y, por último, los anticuerpos completamente humanos.
La nomenclatura de los anticuerpos monoclonales se vale de diferentes partes de las palabras que se desprenden de la estructura y la función: Nombre – tipo de blanco terapéutico – origen-mab
Ejemplo: TRASTUZUMAB: TRAS (nombre elegido por el fabricante) + TU (dirigido a tumor) + ZU (humanizado) + MAB (anticuerpo monoclonal)
Aplicaciones y perspectivas
Desde mediados de la década de 1980 con la aparición del Muromonab-CD3 utilizado para el tratamiento de pacientes trasplantados, hasta la fecha, hay más de 100 anticuerpos monoclonales aprobados —y otros tantos en revisión— para su utilización en terapéutica, en su mayoría oncológica, en los Estados unidos y Unión Europea. Otras áreas de aplicación incluyen: hematología, trasplantes, enfermedades autoinmunes, infectología, cardiología y neumonología.
Algunos ejemplos de anticuerpos monoclonales utilizados frecuentemente y sus usos según aprobación (que pueden ser extendidos a otros usos):
– Rituximab, tratamiento de linfoma no Hodgkin.
– Daclizumab, prevención de rechazo agudo de trasplante renal.
– Basiliximab, prevención de rechazo agudo de trasplante renal.
– Infliximab, tratamiento de enfermedad de Crohn.
– Trastuzumab, tratamiento de cáncer de mama.
– Alemtuzumab, tratamiento de leucemia mieloide crónica.
– Adalimumab, tratamiento de artritis reumatoide.
– Omalizumab, tratamiento de asma.
– Cetuximab, tratamiento de cáncer de colon.
– Bevacizumab, tratamiento de cáncer de colon.
– Natalizumab, tratamiento de esclerosis múltiple.
– Ustekinumab, tratamiento de psoriasis.
– Tocilizumab, tratamiento de artritis reumatoide.
– Ipilimumab, tratamiento de melanoma metastásico.
– Pertuzumab, tratamiento de cáncer de mama.
– Pembrolizumab, tratamiento de melanoma.
– Nivolumab, tratamiento de melanoma y cáncer de pulmón de células no pequeñas.
La información que se tiene al alcance de la mano (o a un par de clicks) confirma que en muchos casos –no en todos y esto podrá ser un debate para otro artículo– la evidencia sobre la eficacia de los anticuerpos monoclonales en el tratamiento de diversas enfermedades es abrumadora. Ahora bien ¿cómo se explica entonces que sea tan difícil e incluso imposible en diversas ocasiones, que el paciente acceda a ellos? La respuesta es, claramente, el costo. Solo si reparamos en que el 80 % del mercado de estos agentes se concentra en Europa y Estados Unidos, ya advertiremos que el acceso está restringido a los países desarrollados. Son escasos los anticuerpos monoclonales aprobados en países subdesarrollados y aquellos que sí están registrados a menudo no están disponibles en sus sistemas de salud pública, haciéndolos prohibitiva, y quizá hasta ridículamente (si se permite la expresión), caros.
Son escasos los anticuerpos monoclonales aprobados en países subdesarrollados y los que están registrados a menudo no están disponibles en sus sistemas de salud pública, haciéndolos prohibitiva, y quizá hasta ridículamente (si se permite la expresión), caros.
Dicho esto, generar un andamiaje que garantice el acceso sostenible a estas moléculas en todo el mundo debería ser prioridad, en lo que a salud se refiere. Por supuesto que no es una tarea sencilla ya que la generación de estos productos biológicos es ostensiblemente más compleja y onerosa que la de los fármacos de síntesis química. Por tal razón, para asegurar el acceso, deberán replantearse nuevas formas de desarrollo, producción y, claro está, nuevas maneras de negociación entre los actores principales: las industrias farmacéuticas, los gobiernos y las entidades internacionales de salud.
Para asegurar el acceso, deberán replantearse nuevas formas de desarrollo, producción y, claro está, nuevas maneras de negociación entre los actores principales: las industrias farmacéuticas, los gobiernos y las entidades internacionales de salud.
Facundo Bertera es farmacéutico por la Facultad de Farmacia y Bioquímica de la Universidad de Buenos Aires (UBA) y doctor por esta universidad; jefe de trabajos prácticos de la cátedra de Farmacología, FFyB.
Bibliografía
-Rejewsky K. The advent and rise of monoclonal antibodies. Nature 2019; 575:47-49
-Dawn Ecker M, Dana Jones S, Howard Levine L, et al. The therapeutic monoclonal antibody market, mAbs. T&F Online [Internet]. 2018; 7(1): 9-14. Disponible en: https://www.tandfonline.com/doi/full/10.4161/19420862.2015.989042
-Sivaccumar J, Sandomenico A, Vitagliano L, Ruvo M. Monoclonal Antibodies: A Prospective and Retrospective View. Curr Med Chem 2021; 28(3): 435-471
Bibliografía recomendada
Köhler G, Milstein C. Continuous cultures of fused cells secreting antibody of predefined specificity. Nature 1975; 256: 495-497
Galfrè G, Milstein C. Preparation of monoclonal antibodies: strategies and procedures. Methods Enzymol 1981; 73(Pt B): 3-46.
The Antibody Society. Therapeutic monoclonal antibodies approved or in review in the EU or US; https://www .antibodysociety .org/resources/approved-antibodies
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