El sistema inmunitario es el sistema de defensa del cuerpo contra las infecciones. Una de sus características es su capacidad de discriminar entre las estructuras “propias” de aquellas que no lo son. La respuesta contra “lo extraño” tiene como finalidad eliminar a los patógenos causantes de infecciones. Para esto el sistema inmune cuenta con múltiples efectores, entre estos se destacan los linfocitos T. Como contraparte, los patógenos han desarrollado diversos mecanismos de evasión a la respuesta inmune.
Superantígenos, evasores seriales. Uno de esos mecanismos consiste en anular o disminuir la respuesta inmunológica y los superantígenos (SAgs) son especialistas en este “oficio”. Para este propósito los superantígenos bacterianos provocan una activación desmedida de los linfocitos T, que luego de alcanzar el pico máximo de proliferación mueren por apoptosis. Como corolario, hay una drástica reducción de linfocitos T disponibles para combatir la infección, lo cual contribuye a la diseminación del patógeno.
Además, la activación exacerbada de los linfocitos T inducida por los SAgs puede devenir en un proceso inflamatorio sistémico con falla multiorgánica (síndrome de shock tóxico) el que es inmediato a la infección. Una secuela posterior puede ser el desencadenamiento de procesos autoinmunes.
SAGS: UNA FAMILIA NUMEROSA
La gran mayoría de los SAgs descriptos en la actualidad son producidos por Staphylococcus aureus y Streptococcus pyogenes. Los SAgs del S. aureus son parte de una superfamilia denominada enterotoxinas (SE), de manera que a estos SAgs se los llama con la nomenclatura SEX, donde X es cualquier letra desde A hasta U, excluyendo la F (la enterotoxina F o SEF recibió nombre propio de TSST-1 por ser una de las primeras descriptas).
En nuestro laboratorio, el Laboratorio de Inmunología Molecular y Estructural (LIME), estudiamos los SAgs de S. aureus desde hace más de 25 años, concentrándonos principalmente en seis de ellos (SEG, SEI, SEM, SEN, SEO y SEU). Esto nos permitió desentrañar los mecanismos a través de los cuales estos SAgs llevan a cabo su función, lo que permitiría desarrollar agentes terapéuticos que interfieran su acción, evitando las consecuencias asociadas a la presencia de ellos, así como modular su actividad estimulatoria. Asimismo, a partir de estos estudios determinamos que los SAgs del operón egc, SEG, SEI, SEM y SEO poseían la capacidad de activar no solo a los linfocitos T, sino también alterar la funcionalidad de efectores de la respuesta innata como los macrófagos o las células dendríticas.
DOMESTICANDO SAGS
El Trypanosoma cruzi es un protozoo intracelular que causa la enfermedad de Chagas, uno de los problemas de salud más importante y difícil de erradicar en América Latina.
Durante décadas el desarrollo de vacunas para prevenir infecciones causadas por parásitos ha demostrado ser un desafío excepcional. Debido a la complejidad de las infecciones parasitarias, las plataformas de vacunas convencionales, como las vacunas vivas atenuadas, de parásitos enteros muertos o de subunidades, incluidas las estrategias de proteínas recombinantes, no han demostrado una eficacia pertinente. Una de las principales limitaciones en el desarrollo de vacunas para infecciones parasitarias es la respuesta inmune inadecuada.
En los últimos años, en colaboración con el grupo del doctor Emilio Malchiodi, se abordó a través de una estrategia novedosa el desarrollo de un agente vacunal contra la enfermedad de Chagas.
Para esto se diseñó una molécula quimérica compuesta por un antígeno de T. cruzi y un SEG modificado de toxicidad reducida. Esta generó, por un lado, una respuesta inmunológica específica inducida por el antígeno de T. cruzi y, por otra parte, una respuesta inmune citotóxica adecuada. En estudios llevados a cabo en un modelo murino, esta quimera generó una respuesta inmune capaz de neutralizar la infección in vitro y de otorgar protección in vivo. Estos promisorios resultados significan un gran paso hacia la concreción de una vacuna para prevenir la enfermedad de Chagas y alientan a evaluar “SAgs domesticados” fusionados con antígenos específicos como inmunomoduladores contra patógenos.
Equipo de trabajo
Daniela Redolfi es farmacéutica y becaria doctoral del CONICET. Realiza su tesis doctoral en la Cátedra de Inmunología de FFyB de la UBA donde se desempeña también como docente. Es miembro del Laboratorio de Inmunología Molecular y Estructural (LIME) del Instituto de Estudios de la Inmunidad Humoral “Prof. Ricardo A. Margni” (IDEHU) (UBA-CONICET).
Sofía Noli Truant es bioquímica y doctora en Inmunología de la Universidad de Buenos Aires , miembro de la Carrera de personal profesional de apoyo del CONICET, docente de la Cátedra de Inmunología de la Facultad de Farmacia y Bioquímica (FFyB) de la UBA y miembro del Laboratorio de Inmunología Molecular y Estructural (LIME) del IDEHU (UBA-CONICET).
María Belén Sarratea es farmacéutica y doctora en Inmunología de la Universidad de Buenos Aires. Es becaria posdoctoral del CONICET y docente de la Cátedra de Inmunología de FFyB de la UBA. Es miembro del Laboratorio de Inmunología Molecular y Estructural (LIME) del IDEHU (UBA-CONICET).
Maricef Vergara Rubio es licenciada en Ciencias Químicas y becaria doctoral del CONICET. Realiza su tesis doctoral en la Cátedra de Inmunología de FFyB de la UBA Es miembro del Laboratorio de Inmunología Molecular y Estructural (LIME) del IDEHU (UBA-CONICET).
Cecilia Vila es licenciada en Biología y doctora en Inmunología de la Universidad de Buenos Aires. Es becaria posdoctoral del CONICET y docente de la Cátedra de Inmunología de FFyB de la UBA. Es miembro del Laboratorio de Inmunología Molecular y Estructural (LIME) del IDEHU (UBA-CONICET) .
Augusto E. Bivona es bioquímico y doctor en Inmunología de la Universidad de Buenos Aires. Es investigador asistente del CONICET y jefe de trabajos prácticos de la Cátedra de Inmunología de FFyB de la UBA. Es miembro del Laboratorio de Inmunología Molecular y Estructural (LIME) del IDEHU (UBA-CONICET). También se desempeña en el Laboratorio LAVAX del Instituto de Investigaciones en Microbiología y Parasitología Médica (IMPAM) (UBA-CONICET)
Andrés Sánchez Alberti es bioquímico y doctor en Inmunología de la Universidad de Buenos Aires. Es investigador asistente del CONICET y jefe de trabajos prácticos de la Cátedra de Inmunología de FFyB de la UBA. Es miembro del Laboratorio LAVAX del IMPAM (UBA-CONICET).i
Emilio L. Malchiodi es bioquímico y doctor en Inmunología de la Universidad de Buenos Aires. Es investigador superior del CONICET y fue profesor titular y encargado de la Cátedra de Inmunología de FFyB de la UBA. Es el fundador y director del Laboratorio de Inmunología Molecular y Estructural (LIME) del IDEHU (UBA-CONICET) y del Laboratorio LAVAX del IMPAM.
Marisa Fernández es bioquímica y doctora en Inmunología de la Universidad de Buenos Aires. Es investigadora independiente del CONICET y profesor asociada de la Cátedra de Inmunología de FFyB de la UBA. Es codirectora del Laboratorio de Inmunología Molecular y Estructural (LIME) del IDEHU (UBA-CONICET).
Referencia bibliográfica
Noli Truant S, De Marzi M, Sarratea MB, AntonoglouMB, Meo AP, Iannantuono López L, Fernández MJ, Todone M, Malchiodi EL, Fernández MM. egc Superantigens impair innate immune response inducing monocytes/macrophages death and inefficient activation. Frontiers in Immunology, 10:3008. doi: 10.3389/fimmu.2019.03008. eCollection 2019
Glosario
Apoptosis: muerte celular programada, con el fin de controlar su desarrollo y crecimiento, que puede ser de naturaleza fisiológica y está desencadenada por señales celulares controladas genéticamente.
Quimera (monstruo mitológico con cabeza de león y cuerpo de cabra): unidad biológica o estructural que resulta de la unión de elementos (células o moléculas) procedentes de dos o más especies con un patrón genético diferente.
Protozoo: microorganismos unicelulares capaces de multiplicarse en los seres humanos o en otro hospedador para poder completar su ciclo de vida y también permite que se desarrollen infecciones graves como malaria, toxoplasmosis, Chagas.
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