Si bien es el tumor maligno más frecuente entre las mujeres de todo el mundo, su mortalidad ha disminuido en las regiones industrializadas, como consecuencia del avance en los programas de detección precoz y los importantes avances terapéuticos realizados en los últimos años. Así, en la actualidad más de la mitad de los decesos informados ocurren en regiones de bajos o medianos ingresos.
El término cáncer comprende un gran número de enfermedades caracterizadas por un crecimiento celular desmedido, generado como consecuencia de alteraciones en la información genética de las células. Este crecimiento puede desarrollarse en cualquier tejido, de cualquier órgano y a cualquier edad. Las neoplasias malignas pueden ser divididas inicialmente en dos tipos: aquellas que afectan al tejido hematopoyético (leucemias y linfomas entre otros), y los tumores sólidos, a los que frecuentemente denominamos “cáncer”, entre los que encontramos a los carcinomas y a los sarcomas.
La mayor parte de los cánceres corresponden a tumores sólidos, siendo el cáncer de mama entre las mujeres y el cáncer de pulmón entre los hombres los de diagnóstico más frecuente y de mayor mortalidad a nivel mundial.
El cáncer es una de las principales causas de muerte en todo el mundo y su incidencia continúa en ascenso. Durante 2020, se estima que se produjeron en el mundo 19,3 millones de nuevos casos y al menos 10 millones de muertes como consecuencia de la enfermedad. En este sentido, el cáncer de mama femenino con un estimado de 2.3 millones de casos nuevos, representaría la neoplasia maligna más diagnosticada (11.7%) desplazando de ese lugar al cáncer de pulmón que por muchos años ocupó la primera posición. Sin embargo, el cáncer de pulmón continúa siendo la neoplasia maligna de mayor mortalidad. Aproximadamente el 14% del total de las defunciones, ocurrirían en países del continente americano. Es importante notar que en estas estadísticas no se tuvo en cuenta los efectos y el impacto de la pandemia producida por el virus SARS-CoV-2 ya que se basan en extrapolaciones de datos sobre cáncer recopilados en años anteriores a la pandemia.
La Agencia Internacional de Investigaciones sobre el Cáncer (IARC) ha estimado que, durante 2018, en la República Argentina se produjeron más de 125.000 casos nuevos de cáncer (excluyendo aquellos localizados en la piel y con histología distinta al melanoma). A nivel internacional, la Argentina se encuentra entre los países con mayores tasas de incidencia, la cual se estima para ambos sexos en 212 casos nuevos por cada 100.000 habitantes y la ubica en la séptima posición con respecto a los países de Latinoamérica. En cuanto a la mortalidad, durante 2017 fallecieron más de 62.000 personas por cáncer. Esta cifra representa el 19% del total de las defunciones que se producen anualmente en la Argentina. De esta manera, la tasa de mortalidad estimada (118 y 87 defunciones por cada 100.000 varones y mujeres, respectivamente) ubica a la Argentina en una zona de nivel medio-alto de mortalidad con respecto al resto del mundo.
Para el caso particular del cáncer de mama, si bien es el tumor maligno más frecuente entre las mujeres de todo el mundo, su mortalidad ha disminuido en las regiones industrializadas, como consecuencia del avance en los programas de detección precoz y los importantes avances terapéuticos realizados en los últimos años. Así, en la actualidad más de la mitad de los decesos informados ocurren en regiones de bajos o medianos ingresos. El pronóstico de las mujeres que reciben este diagnóstico depende de múltiples factores. Por un lado, el avance de la enfermedad al momento de la detección es una variable de pronóstico clave. De esta manera, vamos a encontrar que en países como Estados Unidos las mujeres diagnosticadas en los estadios más avanzados de la enfermedad (Estadío III) no superan el 6% del total de los casos; sin embargo en países como India, el 75% de las neoplasias mamarias son de estadíos avanzados o metastásicos. Por otro lado, es de destacar el tiempo que se demora en impartir el tratamiento adecuado.
En el caso particular de la Argentina, al analizar la distribución de los tumores malignos más frecuentes en mujeres, el cáncer de mama ocupa el primer lugar con un volumen de más de 21.000 casos al año, representando el 17% de todos los tumores malignos. Para 2017, se produjeron más de 6.000 defunciones por cáncer de mama, lo que representó el 20% del total de muertes por cáncer en mujeres y ocupa el tercer lugar dentro de las neoplasias malignas con mayor mortalidad en ambos sexos.
Muchos de los factores de riesgo establecidos para el cáncer de mama como menarquía temprana, menopausia tardía, nuliparidad, edad tardía del primer parto y obesidad, suponen una mayor exposición de la glándula mamaria a los estrógenos circulantes. Por otra parte, la terapia hormonal exógena incrementa ligeramente el riesgo. Otras exposiciones de riesgo incluyen el sedentarismo, la exposición precoz a altas dosis de radiaciones ionizantes, el consumo de alcohol y los anticonceptivos orales.
La distribución de estos factores en relación al nivel socioeconómico podría explicar la mayor incidencia observada en las mujeres de clase social más elevada. También los antecedentes familiares suponen un considerable aumento de riesgo. Las mujeres con alteraciones en alguno de los dos principales genes de susceptibilidad, BRCA1 y BRCA2, tienen una mayor probabilidad de desarrollar cáncer de mama a lo largo de la vida.
La modificación de algunos de los factores mencionados arriba requiere de un largo proceso, por lo que los esfuerzos a corto plazo deben centrarse en controlar la enfermedad mediante una detección precoz y la implementación de nuevos tratamientos. Hoy, la nanotecnología ha sido integrada al campo del tratamiento del cáncer hacia la búsqueda de nuevos sistemas de transporte y liberación de fármacos que mejoren la eficacia de las formulaciones convencionales que se encuentran en el mercado. La eficacia de estos novedosos sistemas está determinada por su tamaño (< 1 μm) y sus propiedades fisicoquímicas, que les permiten reducir la toxicidad del antineoplásico sobre los tejidos sanos, liberar en forma controlada y sostenida el fármaco y finalmente, modificar su farmacocinética y su biodistribución.
Estrategias terapéuticas
La cirugía y la radiación representan la terapéutica oncológica inicial para gran parte de los tumores sólidos malignos. Sin embargo, la mayoría de las muertes relacionadas al cáncer son consecuencia de recurrencias o de la aparición de metástasis (propagación de un foco canceroso a un órgano distinto de aquel en que se inició). En este último caso, las células cancerosas pueden invadir tejidos adyacentes, migrar a diferentes partes del cuerpo ya sea a través de los vasos sanguíneos o del sistema linfático, y promover el crecimiento de tumores secundarios. Tanto para su prevención como para el tratamiento, una vez confirmada la presencia de metástasis, la quimioterapia constituye una alternativa importante para el paciente, ya sea como terapia adyuvante o como la única opción sistémica viable en ciertos tipos de cáncer. Sin embargo, este tipo de terapia tiene como característica que los fármacos utilizados con mayor efectividad suelen ser los de mayor toxicidad. Esta toxicidad no es selectiva para el tejido canceroso, por lo que los pacientes deben tolerar serios efectos adversos que generalmente limitan la dosis a ser administrada e influyen negativamente sobre la calidad de vida.
Para el cáncer en particular, la quimioterapia es entendida como la utilización de fármacos antineoplásicos destinados directamente a matar o controlar el crecimiento de las células cancerosas. Los primeros antineoplásicos que se utilizaron derivaban de un arma química usada durante la Primera Guerra Mundial conocida como “gas mostaza”. A partir de 1950, su acción citotóxica comenzó a ser estudiada en humanos al encontrar que era efectiva para inhibir el crecimiento tumoral. Sin embargo, su elevada toxicidad impidió su aplicación y se debió esperar a la década de 1960 donde la aparición de nuevas drogas antineoplásicas diera lugar al inicio de la quimioterapia antineoplásica moderna.
Actualmente, la combinación de la quimioterapia con otra terapia se ha convertido en el tratamiento primario o estándar de muchos tipos de cánceres, así como de otras enfermedades caracterizadas por un crecimiento o invasión celular descontrolada. Por ejemplo, en el cáncer de mama, aproximadamente el 70% de los casos tienen tumores que expresan receptores de estrógeno (RE+) o receptores de progesterona (RP+) junto al receptor humano del factor de crecimiento epidérmico tipo 2 (HER2+). Luego de la cirugía, el tratamiento con hormonoterapia (tamoxifeno u otro inhibidor de la aromatasa) e inmunoterapia (trastuzumab) reducen en forma significativa la mortalidad de pacientes con tumores RE+/HER2+ y RP+/HER2+.
Sin embargo, un porcentaje de los casos de cáncer de mama (10-15%) se encuentra dentro de una categoría conocida como “cáncer de mama triple negativo” (CMTN) definido por la ausencia en la expresión de los receptores mencionados anteriormente. El CMTN no se puede tratar con la terapéutica disponible para el cáncer de mama, sino que su tratamiento central está representado por quimioterapia en un esquema de dosis-tiempo o metronómico. El desarrollo de fármacos antineoplásicos es uno de los campos que más ha aportado a la terapéutica en los últimos treinta años. Aunque la diana sea casi siempre la misma, el mecanismo de acción difiere entre los distintos antineoplásicos.
Los obstáculos o problemas más importantes que se presentan para lograr una terapia oncológica eficaz radican en: i) la incapacidad de alcanzar concentraciones lo suficientemente elevadas en el sitio del tumor, ii) la distribución no especifica dentro del organismo de los fármacos antitumorales administrados, y iii) la resistencia desarrollada por las células cancerosas a diferentes tipos de quimioterapia.
El régimen de dosificación de los agentes antineoplásicos es muy importante en la determinación del éxito terapéutico. En este punto, es necesario exponer a la célula cancerosa a una concentración lo suficientemente alta de principio activo, durante un lapso de tiempo prolongado para producir la muerte celular. Para ello, se administran dosis altas a determinados intervalos de tiempo que vienen dados principalmente por un equilibrio entre la efectividad y la tolerabilidad del paciente. De esta manera, en el transcurso de las terapias se requiere de recesos para permitir la recuperación del paciente.
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