HORMONA TIROIDEA EN FERTILIZACIÓN ASISTIDA DE BAJA COMPLEJIDAD

Un método desarrollado por investigadoras del Laboratorio de Endocrinología y Fertilidad Masculina emplea exitosamente hormona tiroidea en las preparaciones de semen para fertilización asistida de baja complejidad, optimizando la cantidad de espermatozoides recuperados. Se podría utilizar también para capacitar espermatozoides, es decir volverlos aptos para fecundar, en cualquier técnica de fertilización asistida. Permitiría, además, superar la subfertilidad de pacientes hipotiroideos, tanto mujeres como varones. La innovación se encuentra actualmente en proceso de patentamiento.

La infertilidad es un problema de gran relevancia, de hecho una de cada cinco parejas sufre algún grado de subfertilidad. Se estima que el factor masculino aislado es responsable del 20% de los casos de infertilidad y contribuye, asociado al factor femenino, en otro 30-40%. Cuando los casos no se resuelven por tratamientos médicos o quirúrgicos, se plantea la posibilidad de mimetizar los procesos de reproducción en el laboratorio de reproducción asistida con las técnicas de fertilización asistida de baja y alta complejidad, según cada caso.

Se considera baja complejidad la inseminación intrauterina, y alta complejidad la fertilización in vitro (FIV) y la microinyección de gametas (ICSI, por sus siglas en inglés). En el primer caso la mujer recibe estimulación hormonal y, posteriormente, se le efectúa un seguimiento ecográfico para identificar el momento de la ovulación. En esa etapa se realiza la inseminación intrauterina, este procedimiento puede realizarse en un consultorio.

En estas ocasiones, la muestra de semen requiere una preparación en el laboratorio para obtener los espermatozoides más móviles en un medio capacitante estéril. Para lograr el éxito se requieren al menos 5 millones de espermatozoides, así la técnica sólo puede aplicarse cuando el factor masculino es normal. Se realizan al menos tres intentos en ciclos diferentes y, en promedio, puede lograrse un 11% de embarazos.

La función tiroidea normal es primordial para el desarrollo adecuado del aparato reproductor masculino y la fisiología de la reproducción en el varón. Se ha demostrado que, tanto las alteraciones a corto, como a largo plazo, de los niveles de hormonas tiroideas (HT) alteran la función reproductiva masculina. Las HT regulan el estado redox testicular, la proliferación y la diferenciación de las células, la esteroidogénesis y la motilidad espermática. En consecuencia, el exceso o la deficiencia de HT pueden afectar la función testicular a diferentes niveles. Los cambios en la espermatogénesis, la calidad del semen, los niveles de hormonas sexuales y la función eréctil asociados a la disfunción tiroidea tienen clara incidencia en la infertilidad masculina, aunque los mecanismos involucrados continúan siendo dilucidados.

Los espermatozoides maduran en el tracto genital masculino y logran su capacidad fecundante en el tracto genital femenino. Los eventos fisiológicos y moleculares que lo habilitan a fertilizar se conocen como capacitación. Aunque este proceso se descubrió hace 60 años, sus mecanismos moleculares no son totalmente conocidos. Se lleva a cabo en el tracto femenino e implica cambios en la membrana, salida de colesterol, aumento de la fluidez y pérdida del acrosoma con liberación de las enzimas que permiten denudar al óvulo. En paralelo, el espermatozoide adquiere un movimiento hiperactivo. Este mecanismo está mediado por señales que involucran principalmente a la ATPsa bicarbonato dependiente, que es propia del espermatozoide. Se requiere de un aumento del pH intracelular y del ion calcio; y se desencadena una cascada de fosforilaciones que termina en la fosforilación de proteínas en tirosina.

Se conoce la aplicación in vivo de HT para mejorar el rendimiento de un animal o un ser humano, por ejemplo, el rendimiento en la producción de esperma. En la actualidad se suele usar pentoxifilina, un inhibidor de la fosfodiesterasa para evitar la degradación del AMPc, y potenciar así su acción sobre la fosforilación de proteínas en tirosina. Sin embargo, no todos los pacientes responden de igual modo a este tratamiento.

Hemos demostrado el efecto no genómico de la hormona tiroidea sobre la movilidad espermática, mejorando las recuperaciones en las técnicas de enriquecimiento efectuadas de rutina en el laboratorio, previas a la inseminación intrauterina. En todos los casos estudiados se logró superar los 5 millones de espermatozoides con óptima movilidad, requisito necesario para decidir emplear técnicas de baja complejidad.

El método de la invención muestra que la hormona tiroidea T4 puede ser empleada en las preparaciones de semen para fertilización asistida de baja complejidad, optimizando la cantidad de espermatozoides recuperados, cuando se realiza la técnica de sobrenado (swim-up). También podría utilizarse para capacitar espermatozoides en cualquier técnica de fertilización asistida. Además, permitiría superar la subfertilidad de los pacientes hipotiroideos, tanto femeninos como masculinos.

Patente en trámite

Los hallazgos han dado lugar a la presentación de una patente, que entendemos de relevancia para nuestro país, a la luz de la Ley de Fertilización Asistida.

INPI Exp: 20130101645. Boletín 810 del 30/12/14. N° AR091030A1, pág. 32. “Método in vitro para la capacitación de espermatozoides”. Instituto Nacional de la Propiedad Industrial. Administración Nacional de Patentes.

Inventores: Gabriela R. Mendeluk; Mónica Rosales; Mercedes N. Pugliese; Patricia H. Chenlo. Presentado: 13 de abril de 2013.

Agradecimiento: a la Secretaría de Transferencia Tecnológica de la Facultad de Farmacia y Bioquímica por la orientación y el asesoramiento legal que permitió ajustar los resultados al formato de una patente. Se trata de un camino no muy explorado aún, que resulta un desafío interesante de transitar para proteger los hallazgos resultantes de nuestro trabajo de investigadores.

Los desarrollos fueron realizados, mayoritariamente, en el marco del proyecto UBACYT  BO 31/CB06/009ba.

Glosario
Capacitación: modificaciones que naturalmente sufre el espermatozoide en el tracto femenino que lo habilitan a fertilizar al óvulo.
Disfunción tiroidea: alteración funcional de la glándula tiroidea que, si es hipofunción produce hipotiroidismo y, si es hiperfunción produce hipertiroidismo.
Estado redox testicular: estado de oxidación, el término tiene una connotación química con implicancia directa en la funcionalidad óptima del órgano en cuestión.
Esteroidogénesis:  producción de hormonas esteroideas a partir del colesterol en las gónadas y glándulas suprarrenales.
Motilidad espermática: se refiere al movimiento del espermatozoide, el cual debe reunir determinadas características para cumplir su rol fisiológico en la reproducción natural.
Técnica de sobrenado: conocida también como swim-up, permite separar los espermatozoides más móviles de una muestra por su capacidad de migrar en forma ascendente a un medio de cultivo.