La incidencia de la brucelosis humana es alta en la Argentina, lo que constituye un problema de salud pública debido a los costos generados por la incapacidad física que produce, y por los tratamientos antibióticos que requiere. No existen aún vacunas contra la brucelosis para humanos. Un equipo de investigación en la Facultad de Farmacia y Bioquímica trabaja en el desarrollo de vacunas acelulares, que contengan solo algunos componentes bacterianos que despierten una respuesta inmune adecuada y suficiente.
Muchos habrán escuchado hablar de una enfermedad llamada brucelosis. Incluso seguramente notaron que en algunos envases de leche dice “leche proveniente de tambos libres de brucelosis y tuberculosis”. Pero ¿qué es la brucelosis? Se trata de una enfermedad infecciosa producida por bacterias del género Brucella, entre las cuales las más frecuentes y clínicamente importantes son Brucella abortus, Brucella suis y Brucella melitensis y, en menor medida, Brucella canis.
La brucelosis es una zoonosis, lo cual significa que es una enfermedad que sufren primariamente los animales pero que puede transmitirse a los seres humanos. Para las especies de Brucella que acabamos de nombrar, los animales que funcionan como hospedadores primarios son bovinos, porcinos, caprinos y caninos, respectivamente. Los humanos pueden infectarse por contacto con tejidos de esos animales, como ocurre por ejemplo en las personas que faenan ganado; por consumo de lácteos no pasteurizados; por inhalación de aerosoles contaminados con la bacteria, por ejemplo, en los corrales de cabras infectadas ya que estas eliminan la bacteria en la orina, etc. Aunque las personas con mayor riesgo de infección son las que por su ocupación están en contacto estrecho con los distintos tipos de ganado, la enfermedad se presenta también en los habitantes de centros urbanos, generalmente por el consumo de lácteos no pasteurizados y por el contacto con perros infectados.
Aunque no se conoce con certeza el número de casos de brucelosis humana que se producen por año en el mundo, debido sobre todo al subdiagnóstico y la subnotificación de la enfermedad, se estima que afecta a unas 500.000 personas al año, especialmente en la cuenca del Mediterráneo, el medio Oriente, Mongolia, Rusia, Sudamérica, el Caribe y México. La incidencia de la brucelosis humana es alta en la Argentina, no solo por el alto consumo de lácteos y carnes, sino además porque la producción y la elaboración de estos productos es una de las principales actividades económicas.
En los animales, la infección afecta primariamente al aparato genito-urinario, produciendo disminución de la capacidad reproductora, abortos, parición de terneros débiles, etc. En el humano produce un cuadro febril con dolor muscular y articular, decaimiento, agrandamiento del hígado y el bazo (hepatomegalia y esplenomegalia), entre otros efectos. Dado que esta presentación puede confundirse con la de muchas otras enfermedades febriles es frecuente que no se sospeche de brucelosis, a menos que haya un dato epidemiológico fuerte, por ejemplo, que la ocupación del paciente implique contacto estrecho con animales. Este cuadro inicial puede evolucionar de modo favorable, en especial cuando el diagnóstico y el tratamiento ocurren tempranamente, pero también pueden presentarse complicaciones osteoarticulares, que afectan principalmente la columna vertebral y las articulaciones y, con menor frecuencia, complicaciones neurológicas, cardíacas, etc.
La enfermedad humana, frecuentemente crónica e incluso incapacitante, aunque rara vez mortal, es de importancia para la salud pública debido a los costos generados por la incapacidad física que produce, y aquellos derivados del tratamiento antibiótico.
No existen vacunas contra la brucelosis para humanos, por lo tanto el control de la infección, especialmente en animales domésticos, es la mejor forma de limitarla. La lucha contra la brucelosis está basada en dos pilares: la detección de los animales infectados y su vacunación. Por ello, muchos grupos de investigación se han dedicado en las últimas décadas a introducir mejoras en ambos aspectos, ya que tanto el uno como el otro presentan problemas.
Solo existen vacunas autorizadas para ser utilizadas en bovinos y caprinos, y en todos los casos contienen bacterias vivas aunque de menor capacidad infectiva (cepas atenuadas). El uso de esas cepas produce numerosos inconvenientes derivados de su virulencia residual, incluyendo la capacidad de inducir aborto si se las aplica en hembras preñadas y de producir enfermedad en los vacunadores que se infectan accidentalmente. Además, inducen en los animales la producción de anticuerpos que hacen imposible diferenciar vacunados de infectados por los métodos diagnósticos habituales.
Dada su virulencia residual, entonces, las vacunas actuales no pueden aplicarse en personas, por lo cual, en definitiva, no existe una vacuna de uso humano. Para tratar de solucionar los problemas asociados a las vacunas con cepas atenuadas, así como la falta de vacunas para humanos y para diversas especies animales susceptibles (cerdos, perros, etc.), diversos laboratorios, incluyendo nuestro grupo de investigación en la Facultad de Farmacia y Bioquímica, están trabajando en el desarrollo de vacunas acelulares, es decir que contengan solamente algunos componentes bacterianos que despierten una respuesta inmune adecuada y suficiente para proteger al individuo de la infección. Todas las estrategias actuales se basan en lograr una respuesta inmune protectora sin riesgos de enfermedad accidental o interferencia en el diagnóstico.
En los últimos años hemos venido investigando, en colaboración con el grupo de la doctora Ángeles Zorreguieta del Instituto Leloir, la posible utilidad de vacunas basadas en adhesinas de Brucella. Las adhesinas son moléculas que utiliza la bacteria para unirse a tejidos del hospedador como parte de su estrategia de invasión. Una de esas adhesinas, denominada BtaF, permite a la bacteria unirse a diversos tejidos, incluyendo las superficies mucosas de los sistemas respiratorio y digestivo.
Como ocurre en todas las investigaciones con vacunas experimentales, los primeros ensayos se realizan en ratones. Recientemente demostramos que la inmunización por vía intranasal con la proteína BtaF protege a los ratones de la infección con Brucella abortus por vía oral. Si bien este es apenas el primer paso en el largo camino que lleva al desarrollo de una vacuna eficaz de uso humano y animal, creemos que es importante porque demuestra que la estrategia utilizada es válida.
El desarrollo de vacunas eficaces contra cualquier patógeno requiere del conocimiento de la forma de infección del microorganismo, es decir por dónde ingresa, con qué células interactúa, como se disemina por el organismo, y qué moléculas, tanto propias como del hospedador, utiliza el patógeno para cumplir cada una de esas etapas. Cabe destacar que en el caso de Brucella muchas de las investigaciones realizadas hasta hace pocos años se habían focalizado en las etapas de diseminación y establecimiento en tejidos, pero poco se sabía sobre la fase inicial de ingreso al organismo por mucosas. Nuestro grupo fue uno de los primeros en abordar el estudio de los mecanismos de infección por Brucella a través de la mucosa respiratoria, la cual, junto con la mucosa gastrointestinal, es una de las vías de entrada más importantes del patógeno.
Así hemos desarrollado un modelo de infección en ratones por inoculación directa en la tráquea que nos ha permitido evaluar la cinética de la infección y la respuesta inmune pulmonar y en otros órganos. Esto nos ha permitido detectar algunos mecanismos que utiliza la bacteria para evadir la respuesta inmune pulmonar y, en consecuencia, poder no solo diseminarse al resto del organismo sino también permanecer en el pulmón por largos períodos.
Uno de esos mecanismos de evasión es la interferencia con receptores de la inmunidad innata (receptores TLR) de forma tal que la señal que emiten esos receptores para activar al sistema inmune se ve interrumpida o disminuida. Para lograr esto la bacteria expresa unas proteínas denominadas BtpA y BtpB que poseen regiones (dominios) similares a los que tienen las moléculas de señalización de los TLR. Durante la infección, las proteínas bacterianas ocupan el lugar que deberían ocupar las proteínas de señalización del sistema inmune, bloqueando en consecuencia la señalización. De esta forma la activación del sistema inmune pulmonar ocurre en forma tardía y reducida, permitiendo que la bacteria escape de los mecanismos microbicidas. La identificación de moléculas de Brucella involucradas en mecanismos de evasión inmune puede contribuir al desarrollo de vacunas acelulares enfocadas a contrarrestar esos mecanismos.
Dr. Pablo C. Baldi, profesor asociado de la Cátedra de Inmunología, FFyB, e investigador principal del Conicet.
Dra. Mariana C. Ferrero, jefa de trabajos prácticos, Cátedra de Inmunología FFYB e investigadora adjunta del CONICET.
Otros integrantes del grupo de investigación
Bioq. Florencia Muñoz González
Bioq. Julieta Focaraccio
Lic. Iván Alonso Paiva
Dra. María Priscila Saracino
Med. Vet. Lucía Zavattieri
Est. Victoria Cervo
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